Связь воспаления и развития рака у кошек

Рак возникает в результате серии случайных мутаций. Складываясь воедино, они нарушают способность клетки контролировать собственный рост и сохранять свою функциональную идентичность. Эти мутации возникают во время деления клеток. Рак развивается там, где клетки активно делятся. Если эти делящиеся клетки находятся в условиях, вызывающих мутации, шансы возникновения рака резко возрастают.

О некоторых воздействиях известно, что они вызывают повреждение ДНК: это, в частности, УФ-излучение (увеличивает риск развития рака кожи)¹, радиация (именно поэтому радон увеличивает риск развития рака легких)² или химические канцерогены (именно поэтому курение увеличивает риск развития рака легких у людей)³. Воспаление не только стимулирует деление клеток (это часть нормального воспалительного процесса), но и может вызвать повреждение ДНК, одновременно снижая способность клетки восстанавливаться и уменьшать эти повреждения. Некоторые медиаторы воспаления могут вызывать окислительный стресс, который, как известно, повреждает ДНК.

Воспаление также может препятствовать механизмам восстановления, которые обычно обнаруживают и исправляют возникшие мутации. Как правило, если поврежденный участок ДНК остается неисправленным, клетка останавливает пролиферацию (прекращает делиться) или совершает апоптоз (клеточное самоубийство). Однако воспаление может снизить чувствительность клетки к повреждению ДНК, и в этом случае поврежденные клетки продолжат жить и размножаться, несмотря на наличие мутаций. Все вышесказанное означает, что воспаление может вызвать повреждение ДНК, помешать исправлению этого повреждения и позволить ему передаться дочерним клеткам.⁴ Это сильно увеличивает вероятность развития рака (злокачественного перерождения клеток)

Обычно воспаление длится относительно недолго: раны заживают, инфекции излечиваются, организм справляется с патогенными факторами. Благодаря этому снижается риск развития рака, поскольку для накопления количества мутаций, необходимого для полного злокачественного перерождения, требуется больше времени. Когда воспаление становится хроническим, вероятность развития рака резко возрастает.⁵ Хроническое воспаление создает подходящие условия и поддерживает их достаточно долго, чтобы накопилось количество мутаций, обеспечивающее полное злокачественное перерождение ткани. Взаимосвязь между продолжительным воспалением и развитием рака установлена уже давно.  Помимо того, что некоторые инфекции сами по себе могут способствовать развитию рака, увеличение случаев раковых заболеваний может быть связано с хроническими воспалительными состояниями (например, воспалительным заболеванием кишечника).⁶ Во всех этих случаях воспалительный процесс может стать самовозобновляющимся, если невозможно устранить раздражитель, вызывающий воспаление. Чем дольше сохраняется риск, тем больше вероятность неблагоприятного исхода – в частности, возникновения рака.

Характеристики воспаления, которые могут способствовать развитию или прогрессированию рака у кошек

• Пролиферация клеток: Воспаление вызывает пролиферацию иммунных клеток и других клеток, расположенных рядом с местом воспаления, чтобы усилить локальный иммунный ответ. При пролиферации клеток происходит репликация ДНК, в процессе которой могут возникнуть мутации.
• Возникновение активных кислородсодержащих радикалов: Активные кислородсодержащие радикалы (АКР) представляют собой эффекторные молекулы, выделяемые воспалительными клетками. Клетки выделяют их для участия в антимикробных реакциях, однако побочным эффектом выделения АКР может быть возникновение повреждений ДНК, то есть мутаций.
• Подавление репарации (восстановления) ДНК: В клетках существуют механизмы исправления возникающих мутаций ДНК. Ферменты, осуществляющие репарацию, устраняют несоответствия парных нитей ДНК друг другу или крупные нарушения структуры ДНК. Исследования показали, что воспаление подавляет активность этих ферментов и тем самым снижает возможность исправления повреждений ДНК.7
• Подавление апоптоза: Повреждение ДНК активирует механизмы запрограммированной гибели клеток – апоптоза. Саморазрушение клетки при повреждении ДНК гарантирует, что возникшие мутации не передадутся новому поколению клеток. Воспаление увеличивает время существования белковых молекул, которые подавляют индукцию апоптоза. Если клетки с повреждением ДНК не переходят к апоптозу, их мутации могут передаться дочерним клеткам, что увеличивает популяцию клеток, несущих эту мутацию.

Рис. 1 Normal healthy cell - нормальная, здоровая клетка. DNA damage by ROIs (ДНК пожреждается промежуточными активными формами кислорода \ ПАФК). Damaged cell accumulating mutations - В порвежденной клетке накапливаются мутации. Programmed cell death (apoptosis) - запрограммированная смерть клетки (апоптоз). DNA repair - восстановление ДНК. Cancer development - развитие рака 

Рак возникает из-за накопления мутаций, которые мешают контролировать рост клеток. Воспаление создает условия (обозначены красным фоном), которые способствуют повреждению ДНК и развитию мутаций (обозначены изменением цвета клетки). Обычно клетки либо исправляют мутацию и возвращаются к нормальному функционированию, либо совершают саморазрушаются, тем самым останавливая распространение мутации. Воспаление среды может препятствовать клеткам отреагировать на мутации одним из этих способов. Это приводит к тому, что популяция клеток со множественными мутациями на уровне ДНК увеличивается. Долго продолжающийся воспалительный процесс может со временем увеличить вероятность развития рака.
 

Список литературы

1. Pfeifer GP, Besaratinia A. UV wavelength-dependent DNA damage and human non-melanoma and melanoma skin cancer. Photochem Photobiol Sci. 2012;11(1):90-97.

2. National Cancer Institute. Radon and Cancer. Reviewed December 6, 2011. Accessed February 17, 2015.

3. Landi MT, Dracheva T, Rotunno M, et al. Gene expression signature of cigarette smoking and its role in lung adenocarcinoma development and survival. Plos One. 2008; 3(2): 1651.

4. Colotta F, Allavena P, Sica A, Garlanda C, Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis. 2009; 30(7): 1073-1081.

5. Lu H, Ouyang W, Huang C. Inflammation, a key event in cancer development. Mol Cancer Res. 2006;4(4):221-233.

6. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer related inflammation. Nature. 2008; 454(7203): 436-444.

7. Rasch S. & Algul H. A clinical perspective on the role of chronic inflammation in gastrointestinal cancer. Clinical and Experimental Gastroenterology. 2014:7;261-272.