Хроническая болезнь почек у кошек (для ветеринарных специалистов): диагностика, патофизиология, РААС, прогноз

 Распространенность ХБП

Хроническая болезнь почек (ХБП) — одно из наиболее распространенных заболеваний кошек, которым страдают до 35% пожилых кошек^1-5 и до 10% всех кошек, попадающих на прием в ветеринарные клиники.^6-8 По оценкам FEDIAF (Европейская федерация индустрии производства кормов для домашних животных), только в Европе по данным на 2010 г. приблизительно 9 миллионов кошек страдали данным заболеванием.⁹ Поскольку в настоящее время происходит постепенное старение популяции кошек, ожидается, что ХБП у кошек со временем станет преобладающим заболеванием.

Патофизиология

Основная функция почек заключается в постоянной фильтрации крови и выделении мочевины и других продуктов метаболизма, не допуская при этом потери воды и электролитов. Структурно-функциональной единицей почек, осуществляющей эту важную функцию, является нефрон (рис. 1). Показателем эффективности работы почечного фильтра является скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Рис. 1. Функциональная анатомия почек; структура нефрона

Почки выполняют и ряд других важных функций в организме, в том числе: 

• Поддержание оптимального артериального давления
• Поддержание уровня кальция и фосфатов в организме
• Поддержание нормального количества эритроцитов (RBC) в крови.

Во многих случаях у кошек при наличии данной патологии происходит прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации вплоть до азотемии (т.е. повышения уровня азотсодержащих веществ, таких как мочевина и креатинин, в крови), которая развивается при гибели более 75% функционирующих нефронов.^11-13

У кошек ХБП считается спонтанно прогрессирующим заболеванием, поскольку при снижении функции почек до определенного уровня прогрессирующая гибель нефронов сохраняется даже после излечения основной патологии. Большинство методов лечения ХБП у кошек направлено на подавление неадекватных механизмов, ответственных за спонтанное прогрессирование заболевания.^11-13

Клубочковая гипертензия и прогрессирование заболевания

У кошек с хронической болезнью почек по мере уменьшения количества функционирующих нефронов с целью сохранения общей скорости клубочковой фильтрации (СКФ) происходит увеличение СКФ оставшихся нормальных нефронов. Этот процесс дополняется вазоконстрикцией выносящих клубочковых артериол, в результате которой происходит увеличение внутриклубочкового давления и, как следствие, СКФ. Кроме того, при уменьшении количества функционирующих нефронов наблюдается увеличение скорости кровотока и гиперперфузия оставшихся нефронов. 

Несмотря на то что указанные компенсаторные механизмы направлены на поддержание общей СКФ, возникающая клубочковая гипертензия приводит к возрастанию нагрузки на оставшиеся нефроны и увеличению скорости их разрушения.
Клубочковая гипертензия также сопровождается увеличением выраженности протеинурии. При этом возникает порочный круг, при котором происходит непрерывная гибель нефронов и ухудшение функции почек (рис. 2).

Рис. 2. Порочный круг при ХБП у кошек

Симптомы повреждения органов-мишеней, возникающие на фоне гипертензии, могут являться первыми признаками заболевания, которые владельцы и ветеринарные врачи замечают у кошек с ХБП. К ним относятся: 

• Кровоизлияния или потеря зрения одного или обоих глаз
• Изменение поведения
• Атаксия
• Судороги (иногда)

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и ХБП

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система, или РААС, представляет собой последовательность гормональных реакций, направленных на поддержание артериального давления в узком нормальном диапазоне. Строгий контроль артериального давления достигается за счет поддержания баланса между следующими процессами:

• Вазоконстрикция
• Вазодилатация
• Контроль объема внеклеточной жидкости и объема крови с помощью выведения или удерживания натрия и воды.

Ангиотензин II − активный конечный продукт каскада гормональных реакций. Он связывается с рецепторами ангиотензина II на поверхности клеток различных тканей и вызывает различные биологические эффекты, которые изображены на рис. 3.

Рис. 3. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и ее влияние на гомеостаз

Клинические проявления ХБП у кошек

У кошек с ХБП наблюдается большое разнообразие неспецифических клинических проявлений. Важно помнить, что клинические проявления ХБП связаны с утратой почечной функции, а не с повреждением самих почек.^11-13

При ХБП у кошек наиболее часто наблюдаются следующие клинические проявления:

• Первичная полиурия (ПУ)
• Компенсаторная полидипсия (ПД)
• Отсутствие аппетита
• Снижение массы тела
• Вялость

Среди других клинических проявлений можно отметить симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как периодическая рвота, запор и галитоз.

Прогноз ХБП у кошек

Как правило, ХБП у кошек характеризуется медленно прогрессирующим течением и необратимостью дегенеративных процессов; при данной патологии отмечен высокий уровень заболеваемости и смертности. При отсутствии лечения ХБП является частой причиной летального исхода или эвтаназии кошек.¹⁹

Рис. 4. Кошки с ХБП легкой или умеренной степени тяжести погибают от почечной недостаточности в 57% случаев¹⁹;

ХБП = хроническая болезнь почек; ЗССС = заболевание сердечно-сосудистой системы

Диагностика ХБП у кошек

Предварительный диагноз ХБП у кошек устанавливается на основании подтвержденной почечной азотемии в сочетании с низкой концентрацией мочи (относительная плотность мочи [≤1,035). Результаты следует интерпретировать с учетом данных анамнеза и результатов объективного обследования.^20,21
У кошек редко выявляют исходные структурные или функциональные нарушения почек, поскольку в большинстве случаев диагноз впервые устанавливается на поздних стадиях заболевания. 

Анамнез

Как правило, ХБП обнаруживается у кошек в возрасте старше 6-7 лет² и наиболее часто наблюдается у кошек старше 10 лет (>35%).²²
Возникают следующие клинические проявления:

• полиурия
• полидипсия
• анорексия
• снижение аппетита
• рвота
• снижение массы тела
• вялость
• галитоз (неприятный запах изо рта)

В некоторых случаях первыми признаками заболевания являются проявления гипертензии, например, потеря зрения или атаксия.

Объективное обследование

Степень подозрения на ХБП у кошек увеличивается при наличии следующих результатов объективного обследования:

• неудовлетворительное физическое состояние
• мышечная гипотрофия
• уменьшение размеров почек или их асимметричное расположение
• увеличение мочевого пузыря
• обезвоживание

Анализ крови

Увеличение содержания азота мочевины крови (АМК) и креатинина у кошек, имеющих достаточное содержание жидкости в организме на момент выполнения анализа, с высокой долей вероятности указывает на наличие ХБП. Для определения стадии ХБП могут использоваться другие анализы крови: 

• содержание фосфатов в крови − у некоторых кошек с ХБП наблюдается повышение уровня фосфатов 
• общий анализ крови − на поздних стадиях ХБП возможно развитие анемии

Анализ мочи

Одновременное исследование образцов мочи и крови является важным этапом диагностики ХБП у кошек и находит все более широкое практическое применение в Европе. Среди исследуемых показателей наиболее часто проводится оценка относительной плотности мочи (ОПМ); у некоторых кошек с ХБП наблюдается изостенурия с колебаниями ОПМ в пределах 1,007-1,015.^23-25 Исследование мочи позволяет выявить и другие патологические изменения, возникающие при ХБП у кошек, например протеинурию или сопутствующую инфекцию мочевыводящих путей (ИМП).

Другие методы диагностики

Дополнительно могут быть использованы современные методы визуализации, в том числе лучевая диагностика и ультразвуковое исследование почек.

Новая эра в лечении ХБП у кошек

Актуальность блокады РААС при лечении ХБП.

Как правило, при лечении ХБП у кошек применяются лекарственные препараты, блокирующие эффекты РААС. В результате блокады РААС происходит преимущественное расширение выносящих клубочковых артериол, снижение внутриклубочкового давления и, как следствие, уменьшение выраженности протеинурии. Уменьшение протеинурии у кошек, страдающих ХБП, имеет большое значение, поскольку: 

• даже при низкой концентрации белка протеинурия является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении выживаемости при ХБП у кошек ^28,29
• при увеличении выраженности протеинурии увеличивается риск летального исхода²⁶

С помощью блокады РААС могут быть уменьшены и другие нежелательные эффекты ангиотензина II и альдостерона (со стороны сердца и почек).^30-34 

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) − новый класс фармацевтических препаратов для ветеринарного применения, разработанный с целью устранения неблагоприятных эффектов ангиотензина II и альдостерона. 

Что такое блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)?
Антагонисты или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) относятся к классу молекул, которые непосредственно связываются с рецепторами ангиотензина II, в отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые блокируют ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (рис. 6).

Рис. 6. Схема, иллюстрирующая направленный механизм действия БРА

Существует два основных типа рецепторов ангиотензина II: АТ₁ и АТ₂. Большинство функций ангиотензина II опосредуется АТ₁-рецепторами.³⁵ Эти рецепторы обнаруживаются в кровеносных сосудах, почках, печени, сердце, надпочечниках и гипофизе. АТ₂-рецепторы, по-видимому, замедляют ответ организма на действие ангиотензина II, а многие эффекты АТ₂-рецепторов противоположны эффектам АТ₁-рецепторов.

Чем БРА отличаются от иАПФ?

Благодаря направленному действию на специфические рецепторы^18,36,37 БРА обладают двумя очевидными преимуществами над иАПФ:

1) направленный механизм действия: воздействие направлено только на рецепторы АТ₁, через  которые опосредуется большинство неблагоприятных эффектов ангиотензина II в условиях нарушения функции почек (рис. 7). Благоприятные эффекты активации рецепторов АТ2 сохраняются.³⁵

Рис. 7. Схема, иллюстрирующая преимущества селективной блокады рецепторов АТ₁

2) БРА, такие как телмисартан (Семинтра®), непосредственно и избирательно блокируют рецепторы АТ1 и не ингибируют АПФ.³⁵ В ответ на ингибирование ферментативной активности во время гормонального каскада происходит включение необходимых ферментов в реакцию обходным путем. В ответ на ингибирование АПФ, происходящего из ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышается образование «тканевого АПФ», который катализирует синтез ангиотензина II, несмотря на максимальное подавление АПФ. Это явление известно как «ускользание АПФ» и наблюдается у многих видов млекопитающих при длительном применении ингибиторов АПФ³⁵ (рис. 8).

Рис. 8. Схематическое изображение феномена «ускользания АПФ»

Данный феномен характерен и для кошек, получающих ингибиторы АПФ (например, для лечения заболеваний сердца).^18,38-41 При использовании БРА «ускользания АПФ» не возникает, клинические результаты препаратов данной группы связаны с непосредственным воздействием на рецепторы АТ₁ и с блокадой неблагоприятных эффектов ангиотензина II.  

Семинтра для лечения ХБП у кошек

Семинтра® (действующее вещество: телмисартан) − первый блокатор рецепторов ангиотензина (БРА), зарегистрированный для применения в ветеринарии*.

(*Государственный реестр лекарственных средств ветеринарного применения на 01.03.2018 г.)

Препарат специально разработан для использования у кошек:

• препарат Семинтра® создан для уменьшения протеинурии при хронической болезни почек (ХБП) у кошек³⁶ 
• препарат Семинтра® содержит активную молекулу телмисартана – блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) – и обладает направленным механизмом действия 
• в большинстве случаев отмечена хорошая поедаемость препарата Семинтра® в форме раствора для приема внутрь.^37,42

Узнать больше о препарате Семинтра 

Список литературы:
1. Brown, S. (2005) Urinary System. In: Kahn, C. (ed). The Merck Veterinary Manual. Whitehouse Station: MERCK & CO., INC. 1267-1272.
2. Brown, S. (2007) Management of chronic kidney disease. In: Elliott, J. and Grauer, G. BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology. 2nd ed. Gloucester: British Small Animal Veterinary Association. 223-230.
3. Brown, S. (2012) “Managing Chronic Kidney Disease (CKD): 10 Common Questions”, Proceedings of the 83rd Florida Veterinary Medical Association (FVMA) Conference, Tampa, FL, May 4-6, 2012.
4. Krawiec, D. and Gelberg, H. (1989) Chronic renal disease in cats. In: Current Veterinary Therapy X. ed. Kirk, R. Philadelphia: WB Saunders. 1170-1173.
5. Polzin, D. and Osborn, C. (1986) Update: conservative medical management of chronic renal failure In: Kirk RW, ed. Current Veterinary Therapy IX, Philadelphia: WB Saunders. 1167-1173.
6. Boyd, LM. Langston, C. Thompson, K. et al. (2008) Survival in cats with naturally occuring chronic kidney disease (2000-2002). J Vet Intern Med; 22:1111–1117.
7. Watson, AD (2001) Indicators of renal insufficiency in dogs and cats presented at a veterinary teaching hospital. Aust Vet Practit 31:54-58.
8. Lund, EM. Armstrong, PJ. Kirk, CA. (1999) Health status and population characteristics of dogs and cats examined at private veterinary practices in the United States. J Am Vet Med Assoc 214:1336-1341.
9. European Pet Food Industry Federation (FEDIAF) (2010) Facts and Figures, FEDIAF, Brussels.
10. Chakrabarti, S. Syme, HM. Brown CA. et al. (2013) Histomorphometry of Feline Chronic Kidney Disease and Correlation With Markers of Renal Dysfunction. Vet Pathol.50(1):147-155.
11. Polzin, D. (2010) Chronic Kidney Disease. In: Ettinger, S. and Feldman, E. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. St. Louis: Saunders. 1991-2021.
12. Polzin, D. (2011) Chronic Kidney Disease. In: Bartges, J. and Polzin, D. Nephrology and Urology of Small Animals. Ames: Wiley-Blackwell. 433-471.
13. Maddison, J and Syme, H. (2010) Chronic kidney disease in dogs and cats: Pathophysiology and diagnosis. Irish Veterinary Journal. 63 (1): 44-50.
14. Chetboul, V. Lefebvre, H. Pinhas, C. et al. (2003) Spontaneous Feline Hypertension: Clinical and Echocardiographic Abnormalities, and Survival Rate. J Vet Intern Med. 17:89-95.
15. Snyder, P. Sadek, D. and Jones, G. (2001) Effect of amlodipine on echocardiographic variables in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med. 15: 52-56.
16. Maggio, F. DeFrancesco, T. Atkins, C. et al. (2000) Ocular lesions associated with systemic hypertension in cats: 69 cases. J Am Vet Med Assoc. 217: 695-702.
17. Littman, M. (1994) Spontaneous hypertension in 24 cats. J Vet Intern Med. 8: 79-86.
18. Ruilope, LM (2005) Renin-Angiotensin-Aldosterone System blockade and renal protection; antiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers? ACTA Diabetol.42:33-41.
19. Elliott, J. Rawlings, J. Markwell, P. et al. (2000) Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure: effect of dietary management. J Small Anim Pract; 41(6):235-42.
20. Grauer, GF. (1998) Urinary tract disorders. In: Nelson RW and Couto CG (eds). Small Animal Internal Medicine. 2nd ed. St-Louis, Missouri: Mosby Inc., pp. 571-670.
21. Bartges, JW. (2012) Chronic kidney disease in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract; 42: 669-692.
22. Cooke, K. (2012) “Feline Chronic Renal Failure”, Proceedings of the 83rd Florida Veterinary Medical Association (FVMA) Conference, Tampa, FL, May 4-6, 2012.
23. Acierno, M. and Senior, D (2010) “Urinary Disorders” In: Schaer, M. Clinical Medicine of the Dog and Cat. 2nd ed. Manson Publishing Ltd. London, 505-561.
24. DiBartola SP. Rutgers HC. Zack, PM. et al. (1987) Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases (1973-1984). J Am Vet Med Assoc; 9: 1196-1202.
25. Elliott, J. and Barber, PI. (1998) Feline chronic renal failure: clinical findings in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. J Small Anim Pract. 39: 78-85.
26. Syme, HM. and Elliott, J. (2006) Proteinuria in Chronic Kidney Disease in Cats- Prognostic Marker or Therapeutic Target. J Vet Intern Med. 20:1052-1053.
27. Paepe, D. Daminet, S. (2013) Feline Chronic Kidney Disease - Diagnosis, Staging and Screening. J Fel Med Surg. In Press.
28. Syme, HM. Markwell, PI. Pfeiffer, D. et al. (2006) Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med; 20: 528-535.
29. Brown, SA. Atkins, C. Bagley, R. et al. (2007) Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med; 21: 42-558.
30. Brewster, U. Setaro, JF. Perazella, MA. (2003) The Renin-Angiotensin-aldosterone system: Cardiorenal effects and implications for renal and cardiovascular disease states. Am J Med Sci;326:15–24.
31. de Paula, RB. da Silva, AA. Hall, JE. (2004) Aldosterone antagonism attenuates obesity induced hypertension and glomerular hyperfiltration. Hypertension;43:41–47.
32. Panos, J. Michelis, MF. DeVita, MV. et al. (2003) Combined converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade reduce proteinuria greater than converting enzyme inhibition
alone: Insights into mechanism. Clin Nephrol;60:13–21.
33. Weir, MR. Dzau, VJ. (1999) The renin-angiotensin-aldosterone system: A specific target for hypertension management. Am J Hypertens;12:205S–213S.
34. Zhou, X. Ono, H. Ono, Y. et al. (2004) Aldosterone antagonism ameliorates proteinuria and nephrosclerosis independent of glomerular dynamics in L-NAME/SHR model. Am J Nephrol;24:242–249.
35 Dinh, DT. Frauman, AG. Johnston, CI. et al. (2001) Angiotensin receptors: distribution, signaling and function. Clin Sci 100:481-492.
36. Semintra Summary of Product Characteristics.
37. CVMP Assessment Report for Semintra (EPAR).
38. Coté, E. MacDonald, KA. Meurs, KM. et al. (2011) Hypertrophic Cardiomyopathy. In: Feline Cardiology, 1st ed. Chichester: Wiley-Blackwell. 103-175.
39. Aramaki, Y. Uechi, M. Takase, K. (2003) Angiotensin Converting Enzyme and Chymase Activity in the Feline Heart and Serum. J. Vet. Med. Sci. 65(10): 1115-1118.
40. MacDonald, KA. Kittleson, MD. Larson, RF. et al. (2006) The effect of ramipril on left ventricular mass, myocardial fibrosis, diastolic function, and plasma neurohormones in Maine coon cats with familial hypertrophic cardiomyopathy without heart failure. J Vet Intern Med;20:1093–1105.
41. Akasu, M. Urata, H. Kinoshita, A. (1998) Differences in Tissue Angiotensin II Forming Pathways by Species and Organs In Vitro. Hypertension. 32:514-520.
42. Sent, U. Lang, I. Moore, G. (2013) “Characterisation of Telmisartan in Cats”, Proceedings of the ISFM World Feline Veterinary Congress, Barcelona, June 26-30,2013.
43. Ruilope, LM. Redon, J. Schmieder, R. (2007) Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both? Expectations from the On Target Trial Programme, Vascular Health and Risk Management 3(1):1-9.
44. Polzin, D. (2013) Evidence-based step-wise approach to managing chronic kidney disease in dogs and cats. J Vet Em Crit Care; 23(2):205-215.
45. Westfall, D. Twedt, D. Steyn, P. et al. (2001) Evaluation of esophageal transit of tablets and capsules in 30 cats. J Vet Intern Med; 15:467–470.
46. Ebner, T. Schaenzle, G. Weber, W. (2012) In vitro glucuronidation of the angiotensin II receptor antagonist telmisartan in the cat: a comparison with other species. J. Vet Pharmacol. Therap 36: 154-160.
47. Bradshaw, JW. Goodwin, D. Legrand-Defrétin, V. et al. (1996) Food selection by the domestic cat, an obligate carnivore. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Physiology. 114 (3), p205-209.
48. Sparkes, AH. Helene, R. Lascelles, DB. (2010) ISFM and AAFP Consensus Guidelines: Long-term use of NSAIDs in cats. J Fel Med Surg 12:521-538.
49. Caney, S. (2011) Caring for a cat with chronic kidney disease. 2nd ed. Vet Professionals. London.
50. Elliott, J. and Elliott, D. (2008) Nutritional management of feline chronic kidney disease. Veterinary Focus. 18(2):39-44.